急性胰腺炎与慢性胰腺炎的病程相关性

近年来，CP被认为是胰腺在持续的损伤或应激下产生的病理性纤维炎症综合征，患者常具有基因、环境等易感因素^[1]。较传统的以不可逆损伤来定义CP不同，新定义表明CP是一个动态的、进展的过程，病因、持续的危险因素和局部并发症的存在导致纤维化的发展和导管内结石的形成，最终导致胰腺内、外分泌功能的不可逆损伤^[2]。该定义指出终末期疾病是早期阶段进展的结果，强调了疾病进展过程中纤维化的作用，这不仅有助于识别或解决潜在的病因，还有助于CP的早期诊断及预测临床过程，利于指导改变疾病轨迹的预防性治疗。研究表明，AP和CP都与酗酒密切相关^[3,4,5]，两者急性加重的临床表现相似^[6]，CP可合并类似AP假性囊肿的囊性病变^[5]，证实了在酗酒和具有相关遗传病因的患者中，AP发病后进展为CP的风险较高^[2]。但值得注意的是，虽然大多数CP患者既往有AP发作病史，但多达1/3的患者可能仅有亚临床AP发作或根本无AP病史^[7]。由于缺乏广泛认可的理论来解释CP病理生理机制，众多研究从可能相关的AP入手，提出了氧化应激、坏死-纤维化、前哨急性胰腺炎事件(sentinel acute pancreatitis event，SAPE)、内质网应激反应等一些有广泛证据支持的假说^[8,9,10,11]，为疾病的防治提供了思路。

本文旨在从流行病学方面探讨AP与CP的关联性，从发病机制理解胰腺炎进展的病理生理学，并分析危险因素，找出预防的有效途径。

一、流行病学

1．发病率和患病率：

在既往的多项研究中，CP的发病率为每年4~14/10万，患病率13~52/10万^[12,13,14]。AP首次发病率为每年15~45/10万^[15,16,17]，AP首次发作后进展为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)的风险为17%~22%，由RAP进展到CP的风险为32%~36%^[2,18,19]。CP相较于AP发病率低，可能提示CP为一部分AP疾病进展的终点。

2．人口统计资料：

AP发病无男女性别差异，发病年龄为(53±18)岁^[20]。由于酒精、烟草无论在RAP还是CP中都属于重要病因，所以两者都好发于男性，RAP多发生于40~50岁的男性^[21,22,23]，CP通常在50~60岁男性中被诊断^[12,13]。CP患者较RAP患者平均发病年龄晚；在遗传性病因的患者中，AP通常出现在儿童时期，RAP发作频率不一，直到20至30岁时进展为CP；酒精性AP比酒精性CP的最高发病率年龄要早10年；在自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)中，以AP症状为主的患者年龄为(50±18)岁，低于以CP症状为主的患者的(60±20)岁。以上的时间递进性都提示了AP、RAP、CP为一个疾病连续体的可能^[2,13,24]。研究发现，AP病史使CP发病时间提前，说明了AP在部分CP发病中的作用^[25]。RAP较AP发病年龄早，可能与年轻患者复发风险高有关^[2]。

3．病因学：

AP、RAP、CP的病因谱重叠，支持了疾病的相关性，但CP的病因谱范围相较于RAP与AP窄，可能与AP治疗中某些病因的及时消除有关，如胆结石的去除和某些损伤药物的停用。AP较常见的病因为胆石症、酒精和高脂血症；RAP病因比较常见的为酒精、胆结石、特发性和遗传因素(CFTR、SPINK1、PRSS1、CTRC基因突变)，分别占患病人数的25%~50%、10%~30%、10%~30%、5%~10%；CP的病因中，酒精性占40%~70%，特发性占20%~30%，遗传因素占10%~15%。胆结石很少导致CP，这是由于大多数胆石相关AP患者发病后选择胆囊切除来去除病因及胆道性胰腺炎几乎不累及腺体。而上述常见病因在CP中比率更高的原因可能与病因谱的变窄有关^[2]。

酒精、遗传因素、特发因素、高脂血症、阻塞性原因均可以导致AP及CP，因此各国学者致力于对这些病因进行研究，希望能说明AP与CP的病程相关性并明确疾病进展的自然病程，从而阻断疾病的进展。

二、自然史

尽管流行病学证据证实了AP进展到CP的可能性，但很多CP患者并没有AP病史，并且既往对于首次发作AP的患者的后续随访研究发现，只有7.6%~12%的AP最终进展为CP^[18,26]，这不仅说明了由AP进展为CP只是CP疾病进展的其中一条途径，也说明单一因素并不致病。CP的发病需要潜在的病因、后续的胰腺损伤和持续危险因素刺激共同作用，任一因素的变化都将会影响疾病进展。

研究表明，25%~50%酒精性胰腺炎可进展为RAP^[26,27,28]，这些RAP患者中42%~80%可进展为CP^[27,28]。首次发作AP后继续摄入酒精或烟草会增加RAP和CP发病风险。一项研究发现，AP首次发作后继续摄入与既往相同水平酒精的患者，随后进展为RAP、CP的风险分别为58%、41%，但若首次发作后完全停用酒精，风险则分别降为20%、13%^[28]。荷兰的一项研究发现，吸烟者5年内复发胰腺炎的累积风险最高，为40%(非吸烟者为13%)。对于酗酒或吸烟的患者来说，发生CP的累积风险相似，均为18%左右；饮酒(酒精摄入>40 g/d)但不吸烟患者的累积风险为10%，而同时吸烟和酗酒的患者发生CP的累积风险增加到30%^[26]。因此，戒烟、戒酒有助于降低CP发生的概率。

特发性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)传统上被定义为无任何明显诱发因素(如酗酒)和家族病史的CP。研究表明，ICP患者涉及的遗传结构复杂，多个基因位点如PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC等突变均与ICP有关^[25]。在一项中位随访时间为40个月的研究中，26%的ICP进展为RAP，最终有10%的患者进展为CP^[19]，且内镜治疗几乎不会改变此类RAP患者进展为CP的风险^[2]。

遗传性胰腺炎极易进展为CP，其中CFTR、SPINK1、PRSS1、CTRC、CPA1基因突变较为常见。不同基因突变导致CP的机制不同，CFTR基因突变引起囊性纤维化综合征，PRSS1的几种不同突变体都导致胰蛋白酶原的功能不全，发生过早细胞内激活，最终导致胰腺自身消化，而CPA1突变是通过内质网应激相关机制引发酶错误折叠，引起CP^[11]。此前研究发现，80%携带PRSS1突变的受试者至少有1次AP发作，他们在一次或多次AP发作后，最终约一半RAP患者进展为CP^[29,30]。CFTR、SPINK1基因突变在RAP患者中的发生率高于普通人群^[31]。这都提示了遗传因素在AP进展为CP过程中发挥作用。

在胰腺炎症进展中，严重的胰腺损伤可导致纤维化、胰腺形态改变、炎症和内外分泌功能丧失。有研究发现，无论在单因素或多因素分析中，胰腺坏死都是RAP或CP的独立危险因素，发生过胰腺坏死的AP患者中有26.3%进展为RAP，22.0%发展为CP。胰腺坏死也可以促进CP疾病的进展^[26]。

RAP是CP发病的独立危险因素^[26]。RAP患者进展为CP的比例为32.3%，73.3%的CP患者有RAP病史^[31]，说明两者间的密切联系。在多项Cox回归分析中，RAP都被认为是CP后续诊断的最强预测因子，比较2次、3次、>3次AP发作的患者后结果表明，随着AP发作次数的增多，CP的发生率也逐渐增高^[19,31]。以上研究结果均支持AP、RAP、CP之间存在联系。

三、发病机制

在关于CP发病机制的研究中存在许多有力的证据，不仅阐述了AP与CP的相关性，还指出CP是多种因素共同作用的结果，也因此对CP的发病机制形成了多种假说。

1．氧化应激假说：

2．坏死-纤维化假说：

3．SAPE假说：

4．内质网应激反应假说：

5．主胰管假说：

综上所述，众多病理生理学和流行病学研究证明了AP与CP的相关性，但仅有一次或多次AP发作既不足以也不一定会发展为CP，即单一因素并不致病。迄今为止仍没有一种单一的假说或理论可以解释CP的整个病理过程，表明CP的发病机制及其病理生理过程是多因素的、复杂多变的。CP的形成是一个需要潜在病因、持续危险因素刺激、胰腺损伤共同作用的动态进展的过程。目前已知潜在的遗传基因缺陷、触发因素、细胞因子介导的炎症进程、免疫进程、氧化和毒素-代谢的应激、胰液黏度和流量的变化、胰管的纤维化和梗阻等因素紧密关联、相互作用，导致了CP的发生与发展。未来可以从AP进展至CP的常见病因与危险因素入手，更加深入地研究疾病的自然病程，更准确地评估不同个体疾病进展的风险，发现与疾病不同阶段相关的生物标志物，制定预防疾病进展的策略，阻断AP到CP的进程，评估预后。

引用: 孙晓茹, 刘俊岑, 刘牧云, 等.  急性胰腺炎与慢性胰腺炎病程相关性的研究进展 [J] . 中华胰腺病杂志, 2023, 23(4) : 309-313. DOI: 10.3760/cma.j.cn115667-20220814-00118.

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